12
MƠ HÌNH DÂY CHUYỀN SẢN XUẤT
THUỐC TIÊM TIỆT KHUẨN CUỐI CÙNG
KHU VỰC
PHA CHẾ
KHU
VỰC
ĐĨNG
GĨI
KHU
VỰC
HẤP
TIỆT
TRÙNG
14
Sơ đồ mặt bằng Khu Pha Chế
15
A: Đóng chai [nếu hoạt
động này thể hiện nhiều
nguy cơ bất thường]
Cấp độ
C: Pha chế dung dịch [nếu
hoạt động này thể hiện
nhiều nguy cơ bất
thường]
Đóng chai
D: Pha chế dung dịch và
chuẩn bị những phụ kiện
cho việc đóng chai
16
NƯỚC PHA TIÊM + TÁ
DƯỢC
Cấp độ
D hoặc
C
Dung dịch thuốc
Lọc trong
Cấp độ
C
[hoặc
A]
Đóng và hàn
ống
[chai, lọ]
Hấp tiệt trùng
HOẠT CHẤT
SẢN
XUẤT
THUỐ
C
TIÊM
TIỆT
KHUẨ
N
CUỐI
CÙNG
MƠ HÌNH DÂY CHUYỀN SẢN XUẤT
THUỐC TIÊM VƠ KHUẨN
KHU
VỰC
PHA
CHẾ
KHU
VỰC
LỌC
TIỆT
KHUẨN
KHU
VỰC
ĐĨNG
CHAI
KHU
VỰC
ĐƠNG
KHƠ
Nước pha tiêm + Tá
dược
Hoạt chất
Dung dịch thuốc
Cấp độ
C
Lọc trong
Lọc tiệt khuẩn
Cấp độ
A trong
mơi
trường
cấp độ
B
Đóng chai
Đơng khơ
Đóng nút chai [lọ]
SẢN
XUẤT
THUỐ
C
TIÊM
VƠ
KHUẨ
N
19
Số lượng hạt bụi tối đa trong 1m3
0,5
mcm
5 mcm
0,5 mcm
5 mcm
Giới hạn
sinh vật
sống
trong 1
m3
A
3500
0
3500
0
25 mcm.
Với dạng thuốc hỗn dịch và nhũ tương
Muốn tiêm tĩnh mạch thì kích cỡ tiểu phân hoặc size giọt nhũ tương phải nhỏ hơn 0,45 mcm và nhũ tương phải ở dạng dầu trong nước .
Chỉ tiêu vô khuẩn
Yêu cầu : toàn bộ những dạng thuốc tiêm đều phải vô khuẩn
Phương pháp thử : theo dược điển Nước Ta V, 2 giải pháp được sử dụng là giải pháp cấy trực tiếp và giải pháp màng lọc .
Các nguyên do thuốc tiêm bị nhiễm khuẩn :
hoàn toàn có thể từ con người, trang thiết bị máy móc thiên nhiên và môi trường sản xuất không được vô khuẩn trước quy trình sản xuất. nguyên vật liệu dung môi đồ bao gói cấp 1 không vô khuẩn. Do đó, trong quy trình sản xuất cần tiệt khuẩn những dụng cụ, dung môi sử dụng trong quy trình ; giảng dạy nhân viên cấp dưới tuân thủ những lao lý ; phong cách thiết kế vệ sinh nhà xưởng đạt nhu yếu ; mỗi lô sản xuất phải được hoàn hảo trong một ca sản xuất đặc biệt quan trọng với những loại sản phẩm được
pha chế hở ; sử dụng chiêu thức tiệt khuẩn tương thích đạt nhu yếu ; sản xuất thuốc trong điều kiện kèm theo vô khuẩn …
Các giải pháp tiệt khuẩn :
- Bằng nhiệt: gồm có nhiệt khô và nhiệt ẩm. Nhiệt khô áp dụng cho các bao bì thủy tinh, dụng cụ thiết bị bằng thép không gỉ, thuốc tiêm dung dịch dầu. Nhiệt ẩm áp dụng với bao bì bằng chất dẻo, nắp cap su và dung dịch tiêm nước. Các sản phẩm muốn tiệt khuẩn bằng nhiệt đều phải có khả năng chịu nhiệt tốt.
- Tiệt khuẩn bằng tia xạ: như tia gamma và tia uv. Tia gamma thường được sử dụng với các vật liệu, sản phẩm nhạy cảm với nhiệt như kháng sinh, hormon. Tia UV được sử dụng trong tiệt khuẩn nhà xưởng, nước cất, mũ áo và găng trong và sau quá trình sản xuất. Nhược điểm các phương pháp này là khả năng đâm sâu kém.
- Tiệt khuẩn bằng khí: hay sử dụng là khí ethylen oxyd. Phương pháp này áp dụng với dụng cụ, bao bì thiết bị bằng chất dẻo. Những chất không chịu được nhiệt độ cao.
- Phương pháp lọc: sử dụng màng lọc
0.22 mcm để lọc vô khuẩn. Chúng được sử dụng cho lọc cuối với dạng dung dịch có các chất kém bền với nhiệt và lọc từng pha [từng giai đoạn] trong quy trình sản xuất vô khuẩn.
Chất gây sốt
Bản chất là sản phẩm chuyển hóa của vi sinh vật [
lipopolysaccharide ] trong quy trình tăng trưởng. Chúng có đặc thù tan được ở trong nước, size nhỏ 1 – 50 nm [ không thể loại bằng lọc ] ; không bị tàn phá bằng những điều kiện kèm theo tiệt khuẩn thường thì [ tàn phá ở 180 độ C cần mất 3 đến 4 giờ ]. Theo dược điển Nước Ta V cần sấy 250 độ C trong 30 phút .
Yêu cầu : với thuốc tiêm đơn liều có thể tích lớn hơn 15 ml và những thuốc tiêm truyền không được có chất gây sốt .
Giải pháp hạn chế chất gây sốt : cần tránh tối đa sự tăng trưởng
của của sinh vật. Nước cất được dữ gìn và bảo vệ ở 80 độ C và được chảy tuần hoàn. Các nguyên vật liệu sử dụng trong sản xuất cần đạt những tiêu chuẩn tinh khiết về hóa học và sinh học. Các dụng cụ trang thiết bị được vệ sinh và duy trì trong thực trạng vô khuẩn. Cơ sở sản xuất cũng phải đạt tiêu chuẩn để sản xuất thuốc vô khuẩn .
Phương pháp : sử dụng chiêu thức invivo [ nhìn nhận trên thỏ ] và invitro [ sử dụng test LAL ]. Phương pháp invivo, tiêm chế phẩm thử vào tĩnh mạch tai thỏ và theo
dõi sự biến thiên thân nhiệt của thỏ, nếu nhiệt độ tăng chứng tỏ dung dịch có chất gây sốt. Phương pháp invitro dược thực thi trên ống nghiệm và hoàn toàn có thể định lượng được nội độc tố trong thuốc .
Tính đẳng trương
Ảnh hưởng đến thể tích hấp thu, quy trình phân bổ và thải trừ của thuốc. Dẫn đến dược động học của thuốc đổi khác .
Yêu cầu : với thuốc tiêm có thể tích lớn bắt buộc phải thử tính đẳng trương.
Thuốc tiêm thể tích nhỏ, nhu yếu này không quan trọng do lượng dịch trong khung hình hoàn toàn có thể cân bằng được .
Phương pháp pha chế dung dịch đẳng trương : dựa vào độ hạ băng điểm của dung dịch. Dung dịch được coi là đẳng trương nếu độ hạ băng điểm của nó là – 0.52 độ C. Có 2 phương chiêu thức sử dụng trong pha chế là sự dụng NaCl hoặc chất tan khác thêm vào dung dịch đến khi độ hạ băng điểm là – 0.52 [ chiêu thức nghiệm lạnh hoặc giải pháp dùng thông số tương tự NaCl ] hoặc đo lường
và thống kê lượng nước vừa đủ để hòa tan dược chất có trong công thức để tạo dung dịch đẳng trương rồi phới hợp với một dung dịch đẳng trương khác vào để pha loãng .
Phương pháp xác lập tính đẳng trương : cho một lượng hồng cầu vào dung dịch cần nhìn nhận, sau khoảng chừng thời hạn xác lập quan sát hình dạng của hồng cầu. Nếu hồng cầu không biến hóa dung dịch đẳng trương, nếu hồng cầu bị trương phòng dung dịch nhược trương còn nếu hồng cầu bị co xẹp dung dịch ưu trương .
pH dung dịch thuốc tiêm
Dung dịch thuốc tiêm cần cần có pH tương thích vì nó ảnh hưởng tác động đến độ tan, độ không thay đổi của dược chất cũng như những thành phần trong chế phẩm. pH gần pH trung tính [ 7,4 ] sẽ ít gây đau cho người bệnh. pH chế phẩm thích hợp, thuốc sống sót nhiều ở dạng phân tử không ion hóa sẽ phát huy được tính năng sinh học tốt nhất [ thuận tiện được luân chuyển qua màng sinh học ]
.
Yêu cầu : nên có pH gần pH sinh lý của huyết tương [ giao động 7,4 ] .
pH gần pH sinh lý : dễ dung nạp thuốc và ít đau nhất. Với thể tích thuốc tiêm nhỏ, đệm của khung hình vẫn còn năng lực cân đối pH nhanh, do đó hoàn toàn có thể gật đầu những chế phẩm có pH khác so với pH sinh lý [ dược chất không thay đổi ở pH này ] và có thể tích nhỏ .
pH quá nhỏ hoặc quá lớn khi tiêm cho người bệnh sẽ làm kích ứng tổ chức triển khai, gây đau buốt và cần phải kiểm soát và điều chỉnh pH thích hợp, hoàn toàn có thể cần phải lựa chọn hệ đệm thích hợp .
Các hệ đệm thường được sử dụng trong kiểm soát và điều chỉnh pH thuốc tiêm : acid acetic và muối của nó ; acid citric và muối, acid photphoric và muối ; acid glutamic và muối. Khi lựa chọn hệ đệm cũng cần chú ý quan tâm đến nồng độ đệm vì nó sẽ tương quan đến độ không thay đổi, độ tan của dược chất và áp suất thẩm thấu của dung dịch .
Phương pháp sản xuất thuốc tiêm
Điều kiện sản xuất thuốc tiêm
Môi trường sản xuất
- Sàn tường, trần phải nhẵn cứng dễ dàng được lau chùi và rửa sạch.
- Độ ẩm, nhiệt độ phải được kiểm tra thường xuyên [nên tiến hành ghi chép online].
- Hệ thống cung cấp không khí: duy trì áp suất dương và duy trì chênh áp giữa các phòng pha chế, tiến hành kiểm soát tự động. Không khí được vận chuyển qua hệ thống HVAC và được lọc qua màng HEPA trước khi được đưa vào phòng sản xuất [0.3 mcm].
- Có thể hệ thống giám sát môi trường, hệ thống phát hiện và bẫy côn trùng.
- Có hệ thống vệ sinh và tiệt khuẩn phòng thiết bị.
- Có hệ thống sửa chữa thiết bị và giám sát điều kiện vô khuẩn trong quá trình sản xuất.
- Đạt các tiêu chuẩn về số lượng tối đa tiểu phân trong 1 m3 không khí ở trạng thái nghỉ và trạng thái hoạt động ở từng cấp sạch A,B,C,D và giới hạn sự nhiễm vi sinh vật trong phòng sạch đang hoạt động theo GMP của WHO
Yếu tố con người
- Cần có các kiến thức và được đào tạo thường xuyên về sản xuất thuốc vô khuẩn.
- Không mắc các bệnh truyền nhiễm như viêm gan B, HIV, lao…
- Thực hiện theo đúng các nguyên tắc làm việc trong dây chuyền vô trùng [tuân theo các SOP].
- Số lương nhân viên làm việc trong một dây chuyền cần tối thiểu để hạn chế việc nhiễm khuẩn và bụi từ con người.
- Đường di chuyển của nhân viên: nên được tiến hành theo 1 chiều, không được quá đông hay gián đoạn. Cần tránh các sự cố về các vấn đề môi trường và an toàn. Sự di chuyển từ phòng này sang phòng khác [cấp độ sạch khác nhau] phải đi qua phòng thay đồ, vệ sinh và chốt gió. Không nên đi một cách tùy tiện, chỉ được đi vào các khu vực đa được chỉ định.
Trang phục đặc biệt
- Bên cạnh việc đảm bảo an toàn lao động, chúng còn giúp ngăn cản bụi và vi sinh vật từ người vào sản phẩm.
- Được làm từ dacron và span polyethylen, nên làm từ các vật liệu sơ nước và hạn chế tơ sợi.
- Mũ trùm và khẩu trang được làm từ các chất liệu đặc biệt.
- Giày được làm bằng chất dẻo hoặc cao su.
- Trang phục được sử dụng tuân theo các yêu cầu của từng cấp độ sạch khác nhau.
Dược chất và tá dược
Nguyên liệu sử dụng trong sản xuất thuốc tiêm phải tinh khiết về mặt hóa học, đạt những tiêu chuẩn dược dụng và nên hướng đến tinh khiết về mặt sinh học như độ vô khuẩn, không có những chất gây sốt, không có độc tính không bình thường. Các loại dung môi được sử dụng trong thuốc tiêm thông dụng như dầu thực vật tinh chế hoặc cất phân đoạn [ dung môi dầu ] ; ethanol, PG, PEG 400 [ dung môi đồng tan với nước và thông dụng, bảo đảm an toàn nhất là nước .
Bao bì thuốc tiêm
Thủy tinh : có 4 loại thủy tinh cấp I, II, III và IV. Trong đó cấp IV là không được sử dụng dụng cho những chế phẩm tiêm ; cấp III chỉ sử dụng cho thuốc tiêm bột hoặc thuốc tiêm dầu ; cấp II sử dụng cho những chế phẩm có tính acid hoặc trung tính ; cấp I loại thủy tinh bền nhất, dùng được cho toàn bộ những loại thuốc tiêm. Hiện này, những vỏ hộp thủy tinh này hoàn toàn có thể mua sẵn ở dạng vô khuẩn, khi đưa vào thiên nhiên và môi trường sản xuất chỉ cần triển khai
trong điều kiện kèm theo vô khuẩn trước khi phân liều chứ không cần tiệt khuẩn nhiệt khô trước khi sản xuất .
Chất dẻo : những loại chất dẻo hay được sử dụng là PE, PVC. Có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm sau khi đã đóng gói. Ưu điểm của dạng vỏ hộp này là trong suốt dễ kiểm tra được dị vật cũng như những biến hóa của thuốc bên trong ; nhẹ hơn nhiều thủy tinh thuận tiện khi luân chuyển và không bị gãy vỡ. Tuy nhiên điểm yếu kém là dễ thấm khí, ẩm ; dung môi hoàn toàn có thể hòa tan chất dẻo làm
lẫn tạp và hỏng vỏ hộp .
Cao su : thường là những loại butyl tổng hợp, chúng được sử dụng làm nút cho những lọ thủy tinh .
Xử lý nguyên liệu trong sản xuất thuốc tiêm
Nguyên liệu hoàn toàn có thể ở dạng vô khuẩn hoặc không vô khuẩn, không nhất thiết phải không có nội độc tố. Với một số ít nguyên vật liệu nhu yếu vô khuẩn cần có giải pháp tiệt khuẩn nguyên vật liệu tương thích .
- Chiếu xạ: nếu dược chất bền dưới tác dụng của các tia xạ
- Nhiệt khô: nếu dược chất có khả năng chịu nhiệt cao. Ví dụ dexamethason tiệt khuẩn bằng nhiệt khô 130 đến 147 độ C trong 480 đến 545 phút.
- Lọc vô khuẩn: với các dược chất không chịu được các điều kiện ở trên. Pha chế dung dịch dược chất sau đó tiến hành lọc loại khuẩn và kết tinh chúng lại [loại dung môi, thay đổi dung môi, hạ nhiệt độ…] trong điều kiện vô khuẩn. Ví dụng sản xuất artesunate vô khuẩn để pha thuốc tiêm.
Xử lý dung môi và môi trường phân tán
Nước để pha tiêm [ wfi ] : hoàn toàn có thể được điều chế bằng chiêu thức cất từ 1 đến 2 lần từ nước tinh khiết, giải pháp siêu lọc hoặc lọc qua màng nano … để đạt những chiểu tiêu trong những dược điển. Nước để pha tiêm phải được tuần hoàn liên tục và được duy trì ở nhiệt độ 80 độ C, nên triển khai
trấn áp tự động hóa [ trực tuyến ]. Bình chứa phải bẳng thép không gỉ 315 L và sử dụng van màng để hạn chế vi sinh vật và tạp nhiễm bẩn. Nước để pha tiêm cũng cần được loại Oxy hòa tan và CO2 bằng cách sục khí trơ như N2 hoặc argon. Trong những quy mô nhỏ như phòng lab hoặc RD hoàn toàn có thể triển khai đun sôi 10 phút để nguội, đậy kín hoặc sục khí N2 trước khi pha chế [ dùng ngay ]. Các chỉ tiêu quan trọng của nước tinh khiết phải trấn áp là độ dẫn điện, sắt kẽm kim loại nặng, tổng những bon
hữu cơ, số lượng giới hạn nhiễm khuẩn, số lượng giới hạn acid kiềm, số lượng giới hạn nhiễm khuẩn, hình thức … Nước để pha tiêm được sử dụng trong sản xuất những dạng bào chế vô khuẩn, sản xuất nguyên vật liệu vô khuẩn và rửa cuối cho vỏ hộp của dược chất vô khuẩn và dạng bào chế vô khuẩn .
Nước tinh khiết : nước tinh khiết khác nước để pha tiêm ở những chỉ tiêu về độ nhiễm khuẩn, tổng carbon hữu cơ, độ dẫn điện và nội độc tố vi trùng. Các tiêu chuẩn này đều thấp hơn WFI. Nước tinh khiết
được sử dụng để sản xuất dược chất không vô khuẩn, dạng bào chế không phải chế phẩm vô khuẩn và trong phòng lab .
Dung môi dầu : được tiệt khuẩn bằng giải pháp nhiệt khô, sử dụng nồi 2 vỏ, ở giữa có dầu paraffin hoặc silicon để gia nhiệt. giải pháp nhiệt khô vừa tiệt khuẩn vừa loại nước. Dung môi dầu dùng để pha chế dung dịch dược chất [ dược chất tan trong dầu ], pha hỗn dịch dầu với dược chất không tan trong dầu và với vai trò là dược chất như dầu đậu tương tinh khiết phân phối nguồn năng
lượng .
Xử lý bao bì thuốc tiêm
Rửa vỏ hộp : hoàn toàn có thể triển khai 1 trong 3 cách sau :
- Rửa bằng sóng siêu âm: phù hợp với chai lọ thủy tinh.
- Rửa bằng kim phun: sử dụng nước ở áp suất cao và phun vào bao bì. Phương pháp này phù hợp với chai lọ nhựa, các loại ống cổ bầu
- Rửa chân không: công nghệ này cũ và hiện nay ít dụng.
Làm khô và tiệt khuẩn
Bao bì thủy tinh:
- -Truyền thống: sử dụng tủ sấy, thiết bị này chỉ sấy được ở nhiệt độ 170 đến 180 độ c nên không loại được chất gây sốt và chí độc tố.
- -Hiện nay: người ta tiến hành tiến hành tiệt khuẩn trong các hầm sấy. Do có thể thực hiện được ở nhiệt độ lên tới 350 độ C nên có thể loại được chất gây sốt và chí độc tố.
Bao bì plastic [ ống, lọ, chai, túi ] : thường sử dụng nhiệt ẩm. Bao bì được hấp ở nhiệt độ, áp suất và thời hạn thích hợp. Với loại vỏ hộp không bền với nhiệt, tùy theo thực chất của vật tư vỏ hộp cấp một hoàn toàn có thể sử dụng khí ethylen oxyd hoặc dung dịch benzakonium clorid hoặc ethanol 70 % với lọ, nắp, nút .
Nút cao su đặc : triển khai rửa sạch bằng nước, đun sôi với nước để vô hiệu parafin và sáp bám trên mặt phẳng. Sau đó rửa bằng dung dịch chất tẩy rửa [ tetranatri
pyrophosphat hoặc trinatri phosphat ] rồi rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm. Tiến hành tiệt khuẩn nút cao su đặc bằng giải pháp nhiệt ẩm trong nồi hấp tại nhiệt độ 121 độ C trong thời hạn 30 phút .
Giai đoạn hòa tan
Thiết bị hòa tan : cần chăm sóc đến thể tích thiết bị [ cần tương ứng với thể tích pha chế ], thường bằng inox, cấu trúc đơn thuần và dễ vệ sinh .
Thoe cách pha truyền thống
lịch sử : triển khai khuấy cơ học nhờ thiết bị có chứa những cánh hòn đảo. Nhược điểm của nó là khó vệ sinh, không kín và dễ nhiễm vi sinh vật ; pha chế theo thể tích có sai số lơn ; rửa và tiệt khuẩn không tự động hóa, phù thuộc vào nhiều yếu tố chủ quan .
Theo cách pha chế lúc bấy giờ : sử dụng giải pháp khuấy từ. Ưu điểm của chiêu thức này là pha chế kín, dễ vệ sinh và hạn chế được tạp nhiễm vi sinh vật ; khi thực thi pha chế theo khối lượng không mắc sai số lớn và thao tác thuận tiện ;
quy trình vệ sinh và tiệt khuẩn được thực thi tự động hóa, không phụ thuộc vào vào yếu tố chủ quan .
Lọc với thuốc tiêm dung dịch
Mục đích : lọc để vô hiệu những dị vật và vi sinh vật trong dung dịch. Nhằm đảm bao cho chế phẩm tiêm đạt tiêu chuẩn về số lượng giới hạn tiểu phân và hoàn toàn có thể là độ vô khuẩn .
Phương pháp lọc : có 3 giải pháp lọc thông dụng là lọc áp suất thủy tĩnh,
lọc áp suất cao và lọc áp suất giảm .
Vật liệu màng lọc : màng cellulose [ este với acetic, nitric, dạng tái tổng hợp ] sử dụng để lọc dung dịch với nước và dung môi đồng tan với nước ; màng nilon, PTFE được sử dụng với dung dịch dầu .
Các size lỗ lọc : 1,2 mcm dùng để lọc thô ; 0,45 mcm dùng để lọc trong và 0,2 mcm [ hoặc 0,22 mcm ] dùng để lọc tiệt khuẩn .
Trước, trong và sau quy trình lọc cần thực thi đánh giá và thẩm định thiết bị lọc trải qua những tiêu chuẩn về vật tư sản xuất
[ thép không gỉ 316L ], mạng lưới hệ thống khí nén [ máy nén khí không dầu, khí trơ nén, lọc khí ], mạng lưới hệ thống gioăng silicon, đồng hồ đeo tay đo áp suất, thiết bị kiểm tra tính toàn vẹn của màng lọc [ sử dụng giải pháp không hủy hoại với 3 cách là điểm sủi bọt, đo sự sụt áp và đo thể tích khí khuếch tán ] ; màng lọc [ chăm sóc đến vật liệu là cellulose hay PTFE, nilon ; kích cỡ lỗ lọc ] .
Say keo với thuốc tiêm hỗn dịch
Nhằm giảm kích cỡ tiểu phân và tăng cường đồng nhất hóa. Sử dụng thiết bị cối xay keo [ cooling mill – colloid mill ] .
Đồng nhất hóa với thuốc tiêm nhũ tương
Nhằm giảm kích cỡ giọt phân tán và tăng cường đồng nhất hóa. Sử dụng thiết bị đồng nhất hóa [ homogenizer ]. Quá trình đồng nhất hóa được chia làm 2 quá trình. Giai đoạn 1 được thực thi ở áp suất từ 100 đến 200 atm ; quá trình 2 triển khai ở áp suất nhỏ hơn 50 atm đủ để phá vỡ và chia nhỏ giọt tiểu phân. Các giọt tiểu phân pha phân tán được bảo vệ bởi một lớp màng chất diện hoạt bao quanh mặt phẳng. Dưới công dụng của lực đồng nhất hóa, những hạt được phân tán nhỏ làm tổng diện tích quy hoạnh mặt phẳng tăng lên, nguồn năng lượng tự do mặt phẳng tăng .
Phân liều thuốc tiêm lỏng
Do quy trình phân liều thường thực thi trong thời hạn dài, là một rủi ro tiềm ẩn gây tạp nhiễm vi sinh vật cũng như tiểu phân. Do đó, thiết bị phân liều cần được đặt dưới những phòng có thổi khi song song .
Có 2 loại dung cụ phân liều thuốc tiêm lỏng là piston hoặc bơm nhu động. Trong đó bơm nhu động thuận tiện hơn
trong quy trình vệ sinh và tiệt khuẩn. Tuy nhiên, giải pháp piston vẫn được sử dụng thông dụng .
Có chiêu thức phân liều là chiêu thức chân không và chiêu thức đóng kim .
- Phương pháp chân không [công nghệ cũ, hiện nay ít được sử dụng]: Bao bì trực tiếp [ống thuốc] được đưa vào thùng đóng thuốc và úp ngược vào trong dung dịch thuốc. Hệ thống sẽ hút chân không thùng này để hút toàn bộ khí trong ống thuốc. Sau đó không khí lại được nạp vào khu vực đóng thuốc, dưới tác dụng của áp lực không khí, dịch sẽ được đẩy vào trong ống thủy tinh. Có thể điều chỉnh lượng thuốc nạp vào bằng cách thay đổi lượng không khí hút và đẩy. Phương pháp này có nhược điểm là dễ làm bẩn tích lũy đầu ống và thể tích nạp giữa các ống không đều.
- Phương pháp đóng kim: Piston sẽ hút một lượng thuốc mong muốn và đưa qua kim để vào bao bì cấp 1. Điều chỉnh thể tích piston sẽ được các lượng thuốc mong muốn. Phương pháp này có nhiều ưu điểm so với phương pháp chân không do có thể đong thể tích chính xác, không bị bẩn đầu ống, không bẩn tích lũy, có thể kết hợp để nạp khí N2 [với pha chế cần loại khí O2], thiết bị động hóa cho sản phẩm nhanh và đẹp. Tuy nhiên, nó có nhược điểm là đắt, năng suất kém hơn và ống cần đạt tiêu chuẩn cao hơn.
Hàn ống
Có thể sử dụng chiêu thức hàn lia [ thời nay ít được sử dụng ] và hàn kéo – quay. Hàn ống nhằm mục đích mục tiêu làm kín ống, bảo vệ thuốc khỏi ảnh hưởng tác động của khí, ẩm từ
môi trường tự nhiên bên ngoài. Trong quy trình sản xuất quy trình hàn và đóng thuốc được triển khai liên tục .
Tiệt khuẩn
Tiệt khuẩn được vận dụng với chiêu thức sản xuất những dạng thuốc tiêm sau đó được tiệt khuẩn nhiệt cuối. Có thể sử dụng nhiệt khô [ ở 170 đến 180 độ C trong 1-2 giờ ] và giải pháp nhiệt ẩm với thời hạn tối thiểu 15 phút [ ở 121 độ c ] ; 20 phút [ ở 120 độ C ] hoặc 30 phút [ ở nhiệt độ 115 độ C ]. Quá trình tiệt khuẩn cần được đánh giá và thẩm định và trấn áp để thuốc tiêm đạt được tiêu chuẩn vô khuẩn .
Kiểm tra độ kín và loại ống hở
Tiến hành nhúng ống thuốc tiêm còn nóng vào dung dịch màu nguội. Hay dùng là dung dịch xanh methylen. Băng
việc hạ áp suất và sau đó lại tăng, những ống không kín dịch màu sẽ đi qua vỏ hộp và đổi khác màu thuốc bên trong. Tiến hành loại những loại sản phẩm này. Phương pháp này hoàn toàn có thể thực thi tích hợp trong nồi hấp. Tuy nhiên, chiêu thức này chỉ phát hiện được những vết hở có đường kính nhỏ hơn 15 mcm. Vì nhỏ hơn, dịch màu không hề thấm vào được để đổi khác sắc tố của chế phẩm. Phương pháp này cũng không hay vận dụng được với lọ và chai có nắp .
Một số chiêu thức khác có vận dụng trong
kiểm tra độ kín như kiểm tra độ rò rỉ chân không nhờ phát xạ khủng hoảng bong bóng ; kiểm tra độ rò rỉ cao áp ; xác lập những vết hở nhờ tia laser ; kiểm tra độ rò rỉ nhờ hút chân không sử dụng khi oxy hoặc heli ]
Kiểm tra độ trong
Sử dụng 3 giải pháp như đã nêu ở trong phần tiêu chuẩn thuốc tiêm
Dán nhãn và đóng gói
In
lô, tên mẫu sản phẩm, tên nhà phân phối, nhãn giấy …
Bên cạnh giải pháp sản xuất theo lô với những bước tách biệt như đã nêu ở trên, ngày này người ta thường sản xuất thuốc tiêm bằng giải pháp liên tục, khép kín để hạn chế nhiễm vi sinh vật. Như giải pháp BFS vận dụng với những dạng thuốc tiêm với vỏ hộp là chất dẻo .
Một số ví dụ quy sản xuất thuốc tiêm
Sản xuất dung
dịch natri diclofenac 2,5 % – 1 lô / 100 lít .
Công thức :
- Natri diclofenac 2,5 kg
- Natri dithionite 0,4 kg
- Natri edetat 0,04 kg
- Propylen glycol- PG: 30 kg
- Ethanol 10 kg
- Alcol benzylic 2 kg
- Dung dịch NaOH pH từ 8,0 đến 9,0
- Nước để pha tiêm vừa đủ 100 lít hoặc 100 kg
Các thiết bị sử dụng :
- Cân điện tử
- Máy rửa ống siêu âm- kim phun
- Hầm sấy tiệt khuẩn
- Thùng pha chế thép không gỉ 316L
- Bộ lọc cột, 2 cột với kích thước lỗ xốp lần lượt 0.45 mcm và 0.2 mcm
- Thùng chứa thép không gỉ 316L
- Máy phân liều và hàn ống tự động
- Nồi hấp tiệt khuẩn
- Máy kiểm tra độ kín của ống thủy tinh
- Bao bì: ống thủy tinh cổ bồng 3 ml chứa 75 mg dược chất.
Vai trò những thành phần :
- Natri diclofenac: dược chất
- Natri dithionite: chất chống oxy hóa, bảo vệ dược chất do có nhóm amin
- Natri edetat: khóa ion kim loại, hiệp đồng chống oxy hóa
- Propylen glycol và alcol: hỗn hợp đồng dung môi với nước; giảm thủy phân cho dược chất. Ngoài ra, nồng độ PG 30% có khả năng bảo quản cho chế phẩm do ở nồng độ này có khả sát khuẩn.
- Alcol benzylic: gây tê, giảm đau khi tiêm. Nó cũng có khả năng bảo quản.
- NaOH điều chỉnh pH trong khoảng từ 8- 9, tại pH này ổn định cho dược chất.
- Nước: dung môi hòa tan các thành phần tạo dung dịch
Quy trình pha chế : tiệt khuẩn nhiệt ẩm quá trình cuối
- Bước 1: rửa lọ thủy tinh bằng máy rửa ống dạng phun, sau đó tiệt khuẩn nhiệt khô trong hầm sấy. Nhiệt độ khoảng 250 độ C.
- Bước 2: cân lượng dược chất tá dược, dung môi theo công thức
- Bước 3: tiến hành sục khí N2 vào bình pha chế đã chứa 80% lượng nước pha tiêm trong công thức tới khi nồng độ O2 giảm xuống xấp xỉ 1,5 mg/l
- Bước 4: khi nhiệt độ của nước pha tiêm hạ xuống còn 50- 60 độ C tiến hành hòa tan lần lượt các thành phần natri edetate, PG, ethanol, AB, natri diclofenac, natri dithionite. Tốc độ và thời gian khuấy thích hợp [đã được thẩm định]
- Bước 5: sử dụng NaOH hoặc HCl để điều chỉnh pH dung dịch đến xấp xỉ 8,5
- Bước 6: thêm lượng nước còn lại đến vừa đủ 100 lít
- Bước 7: lọc dung dịch này qua cột lọc với màng lọc cellulose kích thước 0,45 mcm và 0.2 mcm
- Bước 8: kiểm tra bán thành phẩm dung dịch sau lọc với các chỉ tiêu về độ trong, pH, hàm lượng diclofenac
- Bước 9: sau khi kiểm nghiệm bán thành phẩm đạt, dung dịch được phân liều, hàn tự động có sục khí trong các ống thủy tính, giới hạn từ 100% đến 110% theo lượng ghi trên nhãn [tức là từ 3 đến 3,3 ml].
- Bước 10: sau khi được đóng vào trong ống, chúng được tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm tại nhiệt độ 121 độ C trong 15 phút bằng nồi hấp.
- Bước 11: in lô, đóng gói cấp 2, biệt trữ hoặc phân phối dau khi đạt tiêu chuẩn chất lượng.
Tài liệu tham khảo
Slide bài giảng học phần “ bào chế công nghiệp 2 ” – PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên .
Bộ môn Công nghiệp Dược [ 2009 ] “ kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm ” kỹ thuật sản xuất dược phẩm tập 3 .
“Chuyên luận thuốc tiêm”- Dược điển Việt Nam V.
“ Kỹ thuật bào chế và sinh dược học những dạng thuốc ”
tập 1 – nhà xuất bản y học .
Xem thêm : Thuốc tiêm là gì ? Các chỉ tiêu kiểm nghiệm chung của thuốc tiêm