Với tư cách Ban soạn thảo, đại diện cho Hội thảo đồng thuận chuyên gia Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam được tổ chức tại Hà Nội ngày 22 tháng 4 năm 2017.
Thành viên Ban chuyên gia:
PGS.TS.BS ĐINH NGỌC SỸ [Trưởng ban], PGS.TS.BS TRẦN QUANG PHỤC, PGS. TS. BS VŨ VĂN GIÁP, GS.TS.BS ĐỖ QUYẾT, PGS. TS. BS TẠ BÁ THẮNG, PGS. TS. BS NGUYỄN VIẾT NHUNG, ThS. BS VŨ VĂN THÀNH, BS NGUYỄN MINH SANG, PGS. TS. BS TRẦN VĂN NGỌC, TS. BS LÊ THƯỢNG VŨ, ThS. BS LÊ THỊ THU HƯƠNG, BS CK II NGUYỄN ĐÌNH DUY, TS. BS ĐỖ THỊ TƯỜNG OANH, ThS. BS CAO THỊ MỸ THÚY, ThS. BS HUỲNH ANH TUẤN
Đây là tài liệu chính thức của Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam đã được chủ tịch phê duyệt tháng 4 năm 2017. Những khuyến cáo trong tài liệu này thể hiện quan điểm của Hội lao và bệnh phổi Việt Nam. Việc áp dụng các khuyến cáo trong tài liệu là không bắt buộc và tài liệu này không thay thế trách nhiệm của cán bộ y tế khi đưa ra quyết định trong từng hoàn cảnh cụ thể trên người bệnh và điều kiện thực tế. Các nhà quản lý y tế, lãnh đạo các cơ sở cung cấp dịch vụ chăm sóc y tế nên xây dựng quy trình thực hành của địa phương và cơ sở của mình trên nền tảng của các khuyến cáo trong tài liệu này.
Tài liệu này cũng thể hiện mong muốn sẽ có các nghiên cứu ở Việt Nam nhằm đánh giá và xác nhận giá trị nội dung và thông tin trong tài liệu này.
1. Đặt vấn đề:
COPD được định nghĩa bằng tình trạng tắc nghẽn luồng khí thở [airflow obstruction] vẫn tồn tại sau khi sử dụng thuốc dãn phế quản, tỷ lệ FEV1 [thể tích thở ra gắng sức trong một giây đầu] / FVC [dung tích sống gắng sức] sau sử dụng thuốc < 0,7. Tỷ lệ này có thể hồi phục so với trước sử dụng thuốc và theo thời gian nhưng không hoàn toàn và thông thường là tiến triển xấu dần [1]. Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là triệu chứng hô hấp dai dẳng và giảm khả năng gắng sức. Nguyên nhân thông thường là do ô nhiễm khí thở mà trong đó thuốc lá có vai trò rất quan trọng.
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh hiện nay đang được áp dụng dựa trên triệu chứng lâm sàng hô hấp, yếu tố tiếp xúc ô nhiễm và sự hiện diện của tình trạng tắc nghẽn cố định luồng khí thở. Sự thiếu sót trong các tiêu chuẩn chẩn đoán này là ở chỗ nó không phản ánh được trực tiếp đặc điểm tổn thương mô bệnh học vốn rất khác nhau trong COPD, nó không tích hợp được những thay đổi phức tạp về giải phẫu bệnh học ở phổi với các thoái biến chức năng, nó không bao hàm được các kiểu viêm đường thở khác nhau, nó không định nghĩa được các kiểu biến đổi chức năng khác nhau cũng như các biến đổi cấu trúc có thể nhận thấy trên hình ảnh học [2]. Việc sử dụng tỷ lệ cố định FEV1/FVC để xác định tình trạng tắc nghẽn luồng khí thở có thể đã tạo ra tình trạng chẩn đoán bệnh quá mức ở người già bình thường và dưới mức ở người trẻ có bệnh nhưng có giá trị FEV1/FVC bình thường [3,4]. Mặc dù hiện nay việc điều trị COPD đã được xác định là giúp làm cải thiện triệu chứng, tăng khả năng gắng sức, giảm đợt cấp nhưng lợi ích này vẫn còn quá nhỏ và chỉ giới hạn trong một phân nhóm bệnh nhân [1].
Tình trạng viêm trên đường thở bệnh nhân COPD tỏ ra là cách đáp ứng bất thường đối với tác nhân kích thích mạn tính [thí dụ khói thuốc lá]. Cơ chế làm gia tăng tình trạng viêm vẫn còn chưa được biết một cách thấu đáo. Tuy nhiên, ít nhất là một phần, cơ chế này chịu sự tác động của yếu tố cơ địa [di truyền]. Bên cạnh đó, các giả thuyết về vai trò của nhiễm khuẩn quần cư [colonization], thiếu hụt anpha1-antitrypsin và sự hình thành phản ứng tự miễn dịch là cơ sở để giải thích những trường hợp COPD không hút thuốc hoặc tình trạng viêm vẫn tồn tại sau khi ngưng hút thuốc lá. Tính không đồng nhất về bản chất bệnh học đã cho thấy cách tiếp cận điều trị theo một chuẩn đơn [thí dụ theo mức độ giảm FEV1] là không hợp lý [5]. Tuy nhiên, càng nhiều thông tin cần tích hợp trong phân loại bệnh nhân càng làm cho thực hành trở nên phức tạp, khó thực hiện và không tránh khỏi việc không tuân thủ điều trị theo hướng dẫn [6]. Trong một bài báo gần đây [năm 2015], Claudio Tantucci và cs [7] cho rằng trị liệu cần phải hướng tới bản chất bệnh học phổ biến của COPD, độc lập với mức độ giảm FEV1 và mức độ khó thở mạn tính. Trên nền tảng như vậy, việc tập trung xác định nhóm bệnh nhân nhiều đợt cấp và điều trị nhằm làm giảm đợt cấp là một cách nhìn nhận mới về COPD.
Gần đây các tài liệu hướng dẫn [guideline] đã khuyến cáo hướng tiếp cận dựa trên các phân nhóm bệnh nhân có tiên lượng bệnh và đáp ứng điều trị giống nhau. Điều này sẽ giúp nâng cao tính hợp lý và hiệu quả điều trị. Sự hiểu biết về mối tương tác giữa gen - môi trường làm nền tảng giúp giải thích cơ chế kết hợp giữa tác nhân ô nhiễm từ môi trường và phản ứng của cơ thể chủ đưa đến phá hủy, tái tạo và nhiễm khuẩn đã hình thành chiến lược tiếp cận điều trị phù hợp hơn, chiến lược điều trị theo cá thể [personalization of therapies]. Nhiều tài liệu hướng dẫn quốc gia và quốc tế đã đi theo chiến lược này. Theo chiến lược này, một mô hình tiếp cận khả thi nhất trong tình hình thực tế Việt Nam [thuốc, năng lực tiếp cận kỹ thuật y tế, cấu trúc của hệ thống chăm sóc và những tác động từ phía người bệnh] cần được xem xét và đề xuất.
2. Viêm, nhiễm trùng, tính tăng phản ứng phế quản và tự miễn dịch trong COPD
Từ nhận thức ban đầu về rối loạn chức năng thông khí kiểu tắc nghẽn đến xem bản chất viêm mạn tính là nền tảng dẫn đến các thoái biến cấu trúc, hình thành triệu chứng, có sự tác động rất khác nhau của yếu tố cơ thể chủ [host factors] [1] là một con đường dài của nhận thức về bản chất bệnh học trong COPD.
Hình 1. Sơ đồ tóm tắt phản ứng viêm và tương tác tế bào khi có tiếp xúc với thuốc lá mạn tính để hình thành tình trạng viêm mạn tính trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [COPD]. Hoạt hóa các bạch cầu trung tính, đại thực bào, các tế bào biểu mô, tế bào đuôi gai, tế bào T, tế bào B, các nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn đường thở dẫn đến giải phóng các cytokine, chemokine và protease. Khuếch đại tín hiệu là rất quan trọng trong việc làm tăng các phản ứng viêm làm nền tảng bệnh học cho COPD. Viết tắt: ab: antibody; Th: T-helper cell; MHC: major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor; CXCL: CXC chemokine ligand; IP: interferon [IFN]-c-inducible protein; CCL: CC chemokine ligand; RANTES: regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted; TSLP: thymic stromal lymphopoietin; IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor; MCP: monocyte chemotactic protein; LT: leukotriene; CRP: C-reactive protein; TGF: transforming growth factor; EGF: epidermal growth factor; VEGF: vascular endothelial growth factor; MMP: matrix metalloproteinase [Nguồn: K.F. Chung et al. Eur Respir J 2008; 31: 1334–1356].
Viêm mạn tính trong COPD:
Viêm mạn tính trong COPD là đặc tính phản ứng của cơ thể biểu hiện bằng sự tập trung của nhiều loại tế bào, gồm neutrophils, macrophages, B-cells, nang lympho [lymphoid aggregates] và CD8+ T-cells, nhất là ở khu vực đường thở nhỏ. Cùng với hiện tượng này, sự tương tác giữa các tế bào, thành phần tế bào dưới tác động của khói thuốc, nhiễm trùng và các sản phẩm từ sự phá hủy cấu trúc đã tạo ra các cơ chế phức tạp duy trì và phát triển tình trạng viêm mà cho đến nay còn nhiều điều chúng ta chưa hiểu rõ [8] [hình 1].
Phá hủy cấu trúc ở tầm phế nang:
Bạch cầu đa nhân trung tính [BCĐNTT] hoạt hóa giải phóng ra các men tiêu hủy chất trun [elastin] của nhu mô phổi. Ở người khỏe mạnh, hoạt động này của BCĐNTT được giữ trong một trạng thái thăng bằng giữa men tiêu hủy protein và men đối kháng [proteinases/ antiproteinases]. Sự mất thăng bằng đưa đến phá hủy cấu trúc phế nang được nhận thấy ở những người có thiếu hụt anpha1-antitrypsin, đặc trưng bằng hiện tượng xuất hiện khí phế thũng sớm [9]. Tuy nhiên mất thăng bằng proteinases / antiproteinases có phải là cơ chế chính chịu trách nhiệm hình thành khí phế thũng hay không vẫn còn không rõ ràng vì, trong nhiều trường hợp, bệnh nhân không có biểu hiện của mất thăng bằng. Bên cạnh đó, đại thực bào cũng là tế bào có mặt nhiều hơn trên đường thở bệnh nhân COPD giống như BCĐNTT và khi hoạt hóa, tế bào này cũng giải phóng các men tiêu hủy protein [như matrix metalloproteinases, cathepsins và collagenases] làm mất cấu trúc khung gian bào của nhu mô phổi. Ở những trường hợp khí phế thũng, các nghiên cứu còn nhận thấy có hiện tượng các tế bào tăng chết theo chương trình [apoptosis] mà cơ chế có thể do giảm tiếp nhận thông tin từ yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu VEGF [vascular endothelial growth factor], yếu tố giúp duy trì sự sống của tế bào [10,11]. Thêm một cơ chế nữa trong sự hình thành mở rộng khoảng khí và khí phế thũng là giảm chất diện hoạt [surfactant] phổi do tế bào phế nang type II tiết ra [12].
Tái tạo [remodeling] đường thở nhỏ:
Thuật ngữ tái tạo đường thở nhỏ muốn nói đến các biến đổi tầm tế bào và cấu trúc thành đường thở. Những thay đổi theo hướng tái tạo có trong COPD bao gồm những thay đổi của cấu trúc bình thường niêm mạc biểu mô lông chuyển [epithelial cilia] và thay vào đó là hiện tượng dị sản gai [squamous metaplasia], quá sản tế bào tiết nhầy, phì đại các tuyến chế tiết dưới niêm mạc, phì đại cơ trơn phế quản, xâm nhập tế bào viêm và xơ hóa cấu trúc thành phế quản [13-15]. Đường thở nhỏ là vị trí chủ yếu của cơ chế sinh bệnh tắc nghẽn trong COPD. Tắc nghẽn luồng khí thở là kết quả của cả yếu tố tái tạo, thu hẹp và tích tụ dịch viêm trong lòng đường thở. Những hiện tượng bệnh lý này tăng lên cùng với mức độ nặng của bệnh [16,17]. Bên cạnh hiện tượng thu hẹp, bằng kỹ thuật vi CT [microCT] còn cho thấy có sự biến mất của một số tiểu phế quản tận, góp phần làm gia tăng trở kháng đường thở ngoại vi trong COPD [18].
Sự tồn tại mạn tính của vi khuẩn trên đường thở:
Với chức năng là một cơ quan mở, đường thở luôn có sẵn những cơ chế bảo vệ bẩm sinh hay thu được nhằm bảo vệ sự toàn vẹn về hình thái và chức năng trước các tác động thường xuyên của rất nhiều yếu tố từ môi trường. Khói thuốc lá làm giảm năng lực hoạt động chức năng của hệ thống nhầy-lông chuyển [19], tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn xâm nhập và bám dính vào được bề mặt niêm mạc [20], đồng thời cũng làm giảm chức năng bảo vệ của niêm mạc [21,22], trong đó có chức năng thực bào của các đại thực bào [23]. Những bất thường của hoạt động bảo vệ này vẫn còn tồn tại ngay cả khi đã ngưng hút thuốc lá [24]. Ở bệnh nhân COPD, mặc dù lượng đại thực bào trong đường thở tăng nhưng khả năng thực bào của chúng lại giảm. Đã có bằng chứng trên người hút thuốc lá, khả năng thực bào của đại thực bào giảm đối với H.influenzae và S.pneumoniae so với người không hút thuốc lá [25,26]. Khả năng thực bào giảm cùng với các suy giảm khác của chức năng nhầy lông chuyển tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn hình thành màng bám sinh học [biofilm] và vi khuẩn quần cư [colonization]. Trên nền tảng này, các kích thích từ nhiễm trùng sẽ góp phần duy trì phản ứng viêm mạn tính trên đường thở [hình 2]. Cũng với nền tảng suy giảm năng lực miễn dịch, bệnh nhân COPD có khả năng dễ nhiễm virus có thể do giảm tiết interferon. Mặt khác, nhiễm virus cũng là điều kiện thuận lợi cho nhiễm khuẩn. Sự xuất hiện nhiều hơn tế bào lympho T CD8[+] ở đường thở nhỏ có thể là hậu quả của nhiễm virus tái diễn và colonization [27].
Hình 2. Các biomarker đàm [LTB4 [A], 8-isoprostane [B], MPO activity [C], IL-8 concentration [D], Điểm đàm đục [E] trên bệnh nhân không có colonization H.influenzae, có nhưng không liên tục và có mạn tính. Dữ liệu thể hiện trị số trung bình. [*]: p3% [53]. Trong một nghiên cứu khác, cũng thiết kế ngẫu nhiên có đối chứng so sánh hai nhóm đợt cấp COPD tăng và không tăng BCAT [>2% BCAT trong xét nghiệm máu], nhóm chứng được điều trị pretnisolone 2 tuần kèm kháng sinh và nhóm nghiên cứu điều trị kháng sinh có hay không pretnisolone theo hướng dẫn BCAT máu cho thấy điều trị theo hướng dẫn BCAT cho kết quả không thấp hơn điều trị thường quy cả về lâm sàng [chỉ số CRQ] và tỷ lệ thất bại [54].
Viêm và tự miễn:
Thuốc lá hoạt hóa các tế bào có chức năng miễn dịch bẩm sinh [như các tế bào niêm mạc, đại thực bào] một cách trực tiếp hay gián thông qua thông tin phân tử từ các tế bào chịu kích thích quá mức [stressed] hay tế bào chết. Các tế bào đuôi gai [hoạt hóa] có chức năng trình diện kháng nguyên dẫn đến đáp ứng miễn dịch thu được thông qua các tế bào T helper [Th1 và Th17], tế bào CD4 + T, CD8 + độc tế bào, và phản ứng tế bào B, dẫn đến sự phát triển các nang bạch huyết đáp ứng viêm mạn tính. Nhiễm virus và vi khuẩn không chỉ là căn nguyên gây ra đợt cấp mà còn tham gia làm tăng thêm, duy trì tình trạng viêm mạn tính trong COPD ổn định thông qua các cơ chế duy trì viêm mạn tính kể trên.
Vai trò của bệnh học tự miễn dịch trong sự hình thành và tiến triển của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đang ngày càng được xác định. Giả thuyết về cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn là hướng giải thích các câu hỏi: tại sao có người hút thuốc lá bị COPD và có người không bị, tại sao tình trạng viêm vẫn duy trì sau khi đã ngưng hút thuốc lá và cơ chế hình thành đợt cấp COPD là gì. Trên cơ sở có sự hiện diện của cấu trúc lympho B ở bệnh nhân COPD nặng và sự phát hiện ra nhiều tự kháng thể trong huyết thanh ở một nhóm bệnh nhân COPD, COPD đã được xem là bệnh tự miễn [55]. Nhiều nghiên cứu đã phát hiện có tự kháng thể kháng cấu trúc trun [antielastin] và đáp ứng Th1, liên quan tới mức độ nặng ở bệnh nhân COPD [56-58]. Các kháng thể chống lại tế bào biểu mô nguyên phát đã được ghi nhận ở bệnh nhân COPD nhiều hơn nhóm chứng và kháng thể kháng cơ trơn ở 1/5 số bệnh nhân có tiền sử nhập viện vì đợt cấp và có liên quan tới mức độ nặng của tình trạng tắc nghẽn [56,57]. Tuy nhiên mối quan hệ nhân- quả trong sinh bệnh học giữa tự miễn và cơ chế hình thành COPD vẫn còn chưa được xác lập [55].
3. Khí phế thũng và Bệnh đường thở nhỏ:
Hình 3. Hai dạng khí phế thũng. Bệnh nhân A [trái] có cấu trúc nhu mô quanh phế quản ít hơn bệnh nhân B [phải]. Bệnh nhân A có chức năng phổi kém hơn và tốc độ giảm chức năng phổi nhanh hơn trong khi có cùng giá trị DLCO. Hình cắt dọc phế quản B9 phải ra ngoại vi [Nguồn: Kazuyoshi Kurashima và cs. International Journal of COPD 2015:10 1027–1033]
Hình 4. Phân tích đường thở bằng sử dụng một hình ảnh CT xoắn ốc đi qua phế quản phân thùy đỉnh thùy trên [mũi tên A]. Sử dụng thuật toán xác định diện tích lòng [mũi tên B] và độ dày thành [mũi tên C]. Lưu ý việc xác định độ dày thành đường thở được thực hiện thành công ngay cả khi các mạch máu phổi chạy song song với các phế quản [Nguồn: Nakano et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 162. pp 1102–1108, 2000].
Trên bệnh nhân hút thuốc lá ở cùng một mức độ tắc nghẽn, các biến đổi của nhu mô xảy ra theo hai dạng hoàn toàn khác nhau: khí phế thũng ưu thế trung tâm tiểu thùy và khí phế thũng toàn bộ tiểu thùy. Hai dạng này có thể biểu hiện khá đơn độc hoặc chồng lấp với ưu thế rõ ràng của từng dạng. Mức độ bất thường của đường thở và đặc tính cơ học của nhu mô phổi thay đổi phụ thuộc vào dạng tổn thương này [59]. Bằng phân tích Xquang thường quy và CT trong COPD, các nghiên cứu cho rằng bệnh nhân COPD nếu không có biểu hiện khí phế thũng trên Xquang ngực có thể sẽ là dạng COPD có tổn thương chỉ đơn thuần [exclusively] là đường thở [60].
Tình trạng tắc nghẽn cố định đặc trưng của COPD là kết quả của hai hình thái tổn thương giải phẫu bệnh: khí phế thũng và các biến đổi trên đường thở nhỏ. Khi các biến đổi tập trung chủ yếu ở nhu mô phổi, hình ảnh bệnh học là phá hủy cấu trúc nhu mô phổi và tình trạng tắc nghẽn được tạo nên do giảm độ co hồi trun [elastic recoil] của cấu trúc mô phổi và thu hẹp lòng đường thở nhỏ do giảm lực kéo ly tâm từ cấu trúc phế nang kết nối với chúng. Ngược lại, khi các biến đổi tập trung ở đường thở nhỏ sẽ tạo ra tình trạng tắc nghẽn do thu hẹp, bít tắc, biến dạng lòng đường thở [hình 3,4]. Trong trường hợp này, trở kháng đường thở tăng lên do nhiều cơ chế [như thu hẹp lòng, dầy thành, tăng dịch tiết]. Khi các biến đổi giải phẫu đã hình thành, có một mối tương quan chặt chẽ giữa tiến triển suy sụp chức năng hô hấp và mức độ tổn thương ở đường thở nhỏ. Ở bệnh nhân COPD nặng, tình trạng gia tăng đáp ứng viêm ở đường thở ngoại vi đã được chứng minh với tăng gấp 3 lần số lượng bạch cầu, nhất là lymphocytes và macrophages cho thấy tình trạng viêm khởi đầu do khói thuốc lá diễn biến xấu đi cùng thoái giảm chức năng hô hấp [tắc nghẽn, căng phồng phổi quá mức, giảm khuếch tán CO] và khí phế thũng [61,62]. Điều này cho thấy tình trạng viêm của đường thở nhỏ đóng vai trò quan trọng trong các thoái biến chức năng có trong COPD ngay cả trên những trường hợp khí phế thũng.
Trên bệnh nhân COPD, tình trạng gia tăng đáp ứng viêm cũng được nhận thấy ở nhu mô phổi bệnh nhân khí phế thũng nặng [63]. Điều đáng lưu ý ở cùng một mức độ tắc nghẽn, người hút thuốc lá có ít tổn thương khí phế thũng hơn sẽ có tổn thương phế quản nhỏ nhiều hơn và ngược lại [63]. Trong một nghiên cứu hình ảnh bằng microCT, John E. McDonough và cs [năm 2011] [64] còn nhận thấy bên cạnh các biến đổi trên đường thở nhỏ như mô tả còn có hiện tượng biến mất của trên 70% số lượng hình ảnh cắt ngang tiểu phế quản và giảm trên 80% diện tích cắt ngang của các tiểu phế quản tận. Đây cũng là nguyên nhân quan trọng làm tăng trở kháng đường thở trong COPD. Những nhận định về tổn thương đường thở nhỏ cho thấy tính không đồng nhất về cách phản ứng của cơ thể đối với tác động của thuốc lá và hiển nhiên đặc tính tổn thương bệnh học cũng sẽ có tác động tới biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị.
4. Vấn đề đợt cấp trong sinh bệnh học COPD và xác định yếu tố dự đoán:
Thuật ngữ bệnh nhân COPD nhiều đợt cấp [frequent exacerbator] lần đầu xuất hiện năm 1998 trong nghiên cứu của Seemungal TA và cs [65]. Điểm cắt số đợt cấp trung bình là 3 đợt cấp/năm [≤2 hoặc ≥3] cũng được đề xuất từ nghiên cứu này. Seemungal TA và cs nhận định nhiều đợt cấp biểu hiện như là một kiểu hình với tiên lượng xấu hơn [65].
Mặc dù đợt cấp COPD sẽ trở nên thường xuyên hơn và nặng hơn khi COPD tiến triển tới giai đoạn nặng nhưng có vẻ như tính tăng đợt cấp là một biểu hiện kiểu hình trên một nhóm bệnh nhân. Trong một nghiên cứu mô tả theo dõi dọc trong 3 năm [nghiên cứu ECLIPSE] đã ghi nhận một số nhận xét quan trọng về tần suất đợt cấp [66]. Đợt cấp tăng theo mức độ nặng của phân loại GOLD. Số bệnh nhân có từ 2 đợt cấp trở lên theo dõi trong năm đầu 22% ở giai đoạn II, 33% ở giai đoạn III và 47% ở giai đoạn IV. Yếu tố dự đoán đợt cấp tốt nhất ở tất cả các giai đoạn là tiền sử đợt cấp. Qua theo dõi trong 3 năm, kiểu hình nhiều đợt cấp tỏ ra là khá ổn định và có thể dự đoán được trên cơ sở khả năng nhớ của người bệnh. Trên cơ sở của kết quả nghiên cứu này, các tác giả cho rằng một chiến lược hướng tới phòng đợt cấp nên thực hiện trên tất cả bệnh nhân COPD ở các giai đoạn.
Trị liệu kết hợp ICS/LABA đã được khuyến cáo trên bệnh nhân COPD nhiều đợt cấp và nặng. Tuy nhiên lợi ích của ICS kết hợp luôn được tranh luận do vấn đề về hiệu quả, tính an toàn và chi phí, nhất là khi cần điều trị kéo dài. Trong 1 nghiên cứu gần đây, nghiên cứu WISDOM [năm 2014] [67] đã kết luận trên bệnh nhân COPD nặng đang sử dụng tiotropium kết hợp salmeterol, nguy cơ có các đợt cấp trung bình, nặng là như nhau trên nhóm điều trị ICS liên tục và trên nhóm giảm dần và ngưng ICS. Tuy nhiên ở thời điểm 18 và 52 tuần, nhóm ngưng ICS có tốc độ giảm FEV1 nhanh hơn nhóm tiếp tục sử dụng ICS. Cũng cần lưu ý rằng nghiên cứu cũng không phân tích dưới nhóm và chỉ ra được có phân nhóm bệnh nhân nào có lợi từ việc sử dụng ICS trong việc làm giảm đợt cấp hay không. Cung cấp thêm thông tin để có thể lý giải hiện tượng giảm chức năng khi ngưng trị liệu ICS này bằng dữ liệu từ một nghiên cứu gần đây [năm 2017] [68] đã cho thấy có hiện tượng tăng tế bào viêm [trên bệnh phẩm sinh thiết, đàm] trên bệnh nhân COPD trung bình-nặng sau khi ngưng sử dụng ICS một thời gian dài và theo dõi. Như vậy chúng ta thêm một lần nữa phải chú ý rằng mối quan hệ giữa tăng viêm và tăng thoái giảm chức năng hô hấp có thể nằm chung trong bệnh cảnh nhiều đợt cấp và cũng có thể không.
Hình 5. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo GOLD nhóm C và D. Theo FEV1 < 50% giá trị ước tính: C1, D1; Theo tiền sử đợt cấp: C2, D2; Và theo cả 2: C3, D3 [số liệu từ 3 nghiên cứu lớn là COPD gene, Copenhagen và ECLIPSE]. Số liệu cho thấy hầu hết bệnh nhân vào nhóm C-D là do giảm FEV1 đơn thuần [Nguồn: A. D’Urzo et al. Expert Opin. Pharmacother. 2015. 16 [12]:1845-1860].
Chiến lược GOLD thiết kế vẫn hướng tới nguy cơ hơn là hướng tới kiểu hình. Chúng ta thấy rằng ICS/LABA được khuyến cáo sử dụng như là lựa chọn đầu tiên trên nhóm C và D, nhóm nguy cơ cao đợt cấp và/hoặc tắc nghẽn nặng. Với cách phân loại này, hầu hết bệnh nhân vào nhóm C và D với lý do duy nhất là tắc nghẽn [70-78% ở nhóm C và 63-79% ở nhóm D] trong khi chỉ có một tỷ lệ thấp bệnh nhân có nhiều đợt cấp [nhiều đợt cấp 9-23% hoặc vừa nhiều đợt cấp vừa giảm FEV1 2-28%] [hình 5] [69]. Về đặc tính bệnh nhân được xếp vào các nhóm theo phân loại A-D, một nghiên cứu thực hành đa khoa ở Anh [năm 2014] [70] cũng cho kết quả tương tự, 70% trên 2.282 bệnh nhân có tắc nghẽn nặng có nguy cơ có đợt cấp thấp [≤1]. Nhóm nặng và nhiều đợt cấp nhưng có kèm dãn phế quản tỏ ra là ít hiệu quả với điều trị ICS. Nhóm có dãn phế quản đồng thời, có thể chiếm tới 50% bệnh nhân COPD nặng, có nhiều đợt cấp, đợt cấp nhập viện và colonization [71,72].
Khái niệm kể lại mang tính chủ quan “nhiều đợt cấp” do vậy cần được xác định một cách khách quan hơn, trong đó hướng tới xác định bằng biomarker viêm toàn thân là một cách tiếp cận. Một số nghiên cứu đã xác định mối quan hệ giữa các marker viêm và tần suất đợt cấp. Có 8 biomarker viêm toàn thân được xem có khác biệt ý nghĩa giữa người hút thuốc COPD và người hút thuốc không COPD, trong đó có CRP [73]. Một phân tích dưới nhóm trên 1.755 bệnh nhân COPD cho thấy có một nhóm bệnh nhân [16% trên tổng số] có ít nhất 2 trong 4 marker viêm [gồm tăng bạch cầu, tăng CRP, tăng IL-6 và tăng fibrinogen trên mức trung vị 1/4] tồn tại sau 1 năm theo dõi gắn liền với tăng đợt cấp cũng như tăng tử vong do các nguyên nhân có ý nghĩa [74]. Một nghiên cứu khác [75] phân tích cohort trên 6.574 bệnh nhân COPD kết luận tăng đồng thời 3 marker kèm theo tăng đợt cấp: CRP [>3 mg/l], fibrinogen [>14 µmol/l], và bạch cầu máu [>9 x 109/l]. Hơn nữa các marker viêm này có thể xác định những bệnh nhân tăng nguy cơ đợt cấp ngay cả trên những trường hợp tiền sử không có đợt cấp và nhiều đợt cấp làm tăng các marker này theo thời gian.
Thực hành lâm sàng COPD thông thường là ở y tế đa khoa và chăm sóc ban đầu. Việc xác định phenotype nhiều đợt cấp sớm là rất quan trọng. Trong 1 nghiên cứu với định hướng tìm marker có tính thực hành lâm sàng cao: có kết quả nhanh, rẻ, dễ nhận định kết quả, Aida M. Yousef [năm 2016] [76] cho rằng bên cạnh CRP, bạch cầu máu, tỷ lệ BCĐNTT/Lymphocyte cũng là một marker viêm quan trọng trong COPD. Tuy nhiên, không có 1 marker nào có thể phản ánh được đầy đủ bản chất đa hệ thống [multiscale] của phenotype COPD mà trong đó thể hiện mối tương tác gen-tế bào, tế bào-mô, mô-tạng, tạng-toàn thân [77]. Trong một bài tổng quan gần đây, Brendan J. Carolan và cs [năm 2013] [78] cho rằng phenotype COPD có thể xác định dựa trên đặc điểm lâm sàng, chức năng, phân tử và hình ảnh học. Việc đánh giá cẩn thận COPD sẽ giúp cho xây dựng kế hoạch tiếp cận điều trị phù hợp với từng người bệnh. Tuy nhiên, cũng còn những điều chúng ta chưa biết như phương pháp lâm sàng nào thích hợp nhất để xác định phenotype, tính ổn định của phynotype theo thời gian, hiệu quả thực của cách tiếp cận điều trị theo phenotype.
5. Những vấn đề có tính thực hành cao hiện nay:
Định nghĩa và phân loại:
COPD với tiếng Anh là “D” [disease - bệnh] và Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trong tiếng Việt đều nhìn nhận COPD là một bệnh. Với những phân tích như ở trên, COPD cần được xem là biểu hiện rối loạn chức năng [Disorder] của ít nhất hai dạng bệnh lý: nhu mô phổi và đường thở nhỏ trên nền tảng của tình trạng đáp ứng miễn dịch và viêm mạn tính, biểu hiện khác nhau giữa cá thể này với cá thể khác. Giảm chức năng thông khí, giảm giá trị tỷ lệ FEV1/FVC chỉ là biểu hiện của tình trạng rối loạn [disorder] mà không phải là bệnh. Với nhận định như vậy, khi tiếp cận bệnh nhân COPD, điều đầu tiên và quan trọng nhất là xác định bệnh lý nền tảng. Thông thường tiếp cận lâm sàng, Xquang ngực và chức năng phổi có thể đủ để xác định [79]. Bên cạnh các trị liệu khác, sử dụng kéo dài các thuốc kháng viêm steroid là sự khác biệt quan trọng nhất mà trị liệu thuốc cần xác định cho từng phân nhóm bệnh. Trong một bài viết gần đây, Claudio Tantucci và cs [năm 2015] [79] đề xuất cách tiếp cận điều trị theo đặc điểm tổn thương nền tảng, chia thành ba nhóm: viêm tiểu phế quản mạn tính, viêm tiểu phế quản mạn tính kết hợp khí phế thũng dạng trung tâm tiểu thùy và khí phế thũng dạng toàn bộ tiểu thùy. Năm 2014, Tây Ban Nha đề xuất guideline [còn gọi là GesEPOC] [80] hướng tới tiếp cận theo tính chất đợt cấp và theo nhóm tổn thương ưu thế khí phế thũng hay viêm phế quản mạn tính [có thể được hiểu như là nhóm không khí phế thũng]. Tuy nhiên, GesEPOC vẫn còn để một phân nhóm trung gian giữa ít và nhiều đợt cấp, nhóm hen và COPD chồng lấp [ACOS] [hình 6]. ACOS, nên xem là một kiểu hình và cần được định nghĩa rõ hơn một thuật ngữ chỉ mang tính khái niệm chồng lấp lâm sàng giữa Hen-COPD như GINA nhận định [81]. Thêm một khái niệm phân loại như đối với GesEPOC đề xuất là tăng thêm khó khăn cho thực hành, nhất là khi khó có điều kiện để làm cho rõ ràng bản chất bệnh học của ACOS.
Nhìn nhận ACOS từ góc độ thực hành:
Các tiêu chuẩn hướng tới chẩn đoán hen trên bệnh nhân có tình trạng tắc nghẽn cố định
Hình 6. Phân loại phenotype lâm sàng theo GesEPOC [80]
[FEV1/FVC2mm], đường thở nhỏ [