Tại sao dùng cortisol vào buổi sáng
|
Glucocorticoid (GC) là hormon vỏ thượng thận có vai trò quan trọng duy trì chuyển hóa năng lượng và duy trì huyết áp. Sự thiếu GC sẽ dẫn đến các rối loạn nghiêm trọng như suy nhược, hạ đường huyết, sốc và có thể tử vong nếu không điều trị tích cực .
Hiện nay glucocorticoid là thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới. Dựa vào công thức của hydrocortisol-một chất GC thiên nhiên do vỏ thượng thận bài tiết để sản xuất rất nhiều GC tổng hợp dùng cho mục đích kháng viêm và các bệnh liên quan đến cơ chế miễn dịch . 1.1. Điều hòa bài tiết Glucocorticoid trong cơ thểSự bài tiết GC của vỏ thượng thận chịu sự điều khiển của trục dưới đồi-tuyến yên. Khi mức cortisol trong máu giảm sẽ gây tiết CRH (vùng dưới đồi), CRH gây tiết ACTH (tuyến yên) và ACTH kích thích vỏ thượng thận phát triển và bài tiết cortisol. Khi mức cortisol trong máu tăng sẽ ức chế vùng dưới đồi và tuyến yên làm ngưng tiết CRH và ACTH. Đó là cơ chế feedback nhằm giữ mức hormon ổn định . Mỗi ngày cơ thể tiết độ 15-25 mg cortisol. Cortisol trong máu tăng từ 4 giờ sáng đạt tới mức cao nhất lúc 8 giờ sáng, sau đó giảm đến 12 giờ đêm là thấp nhất. Khi có stress lượng này tăng gấp 2-3 lần, thậm chí đến mười lần so với bình thường. Vì vậy, khi ta đưa GC vào cơ thể trong thời gian dài hay về chiều hoặc tối sẽ ức chế tiết CRH và ACTH gây teo vỏ thượng thận . 1.2. Tác dụng sinh lý của Glucocorticoid 1.2.1. Tác dụng chuyển hóa – GC làm tăng đường huyết lúc đói để đảm bảo cung cấp glucose cho não, tim: GC làm giảm sử dụng glucose, làm tăng thoái hóa protein (ở cơ) và lipid (mô mỡ) lúc đói, qua đó cung cấp acid amin và glycerol cho sự tân tạo glucose ở gan. ở gan: kích thích gan thành lập glucose từ acid amin và glycerol, đồng thời tích trữ glucose dạng glycozen . – ở mô mỡ, làm tăng thoái hóa ‘triglycerid’ (thông qua tăng tác dụng của catecholamin hoặc của AMP vòng) và tăng tổng hợp triglycerid (thông qua tác dụng tăng insulin do tăng đường huyết) nhưng tăng tổng hợp triglycerid ưu thế hơn nên kết quả là tăng dự trữ mỡ, nhưng có sự tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ tích tụ ở xương đòn, sau cổ . – Các GC tác dụng lên cân bằng điện giải thông qua”receptor” của “mineralocorticoid” (tăng giữ Na+ và H2O, tăng bài tiết K+) và receptor của GC (tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp và bài tiết vasopressin làm tăng bài tiết muối và nước qua thận). Các GC có chứa fluor như dexamethason không tác dụng trên receptor mineralocorticoid nên không gây giữ muối và nước . 1.2.2. Tác dụng trên máu GC ít ảnh hưởng trên sự tạo hồng cầu ở liều sinh lý nhưng lại làm tăng hồng cầu ở liều cao (khi bị hội chứng Cushing) và giảm hồng cầu trong hội chứng Addison. Làm tăng bạch cầu, giảm sự tạo lympho bào và giảm hoạt động của bạch cầu (giảm sự thoát bạch cầu ra khỏi mạch), giảm sự di chuyển của bạch cầu tới tổ chức viêm . Các tác dụng này được dùng để điều trị ung thư bạch cầu hoặc làm tăng nhanh lượng hồng sau xạ trị hoặc hóa trị liệu ung thư . 1.2.3. Tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch – GC chống lại các biểu hiện của quá trình viêm: + Làm giảm tác dụng hoặc ức chế các chất trung gian gây viêm như các cytokin (interleukin, TMF, GM-CSF) ecosanoid (Prostaglandin, leukotrien) giảm phóng thích histamin từ tế bào mast . + Làm giảm sự tập trung của bạch cầu tại ổ viêm như neutrophil, đại thực bào và giảm cả hoạt tính của các bạch cầu này . + GC còn làm giảm chức năng của nguyên bào sợi, do đó làm giảm sản xuất collagen và glycosaminglycan do đó giảm sự hình thành mô liên kết. Điều này góp phần ức chế quá trình viêm mạn tính nhưng cũng làm chậm lành vết thương . – GC gây ức chế miễn dịch: + Giảm sản sinh kháng thể (immunoglobulin) . + Giảm các thành phần bổ thể trong máu . 1.2.4. Tác dụng trên các cơ quan và tế bào – Thay đổi hoạt tính của tế bào thần kinh ở nhiều vùng của não do thay đổi các Neuropeptit, do tổng hợp và giải phóng nhiều chất dẫn truyền thần kinh (đặc biệt là các cathecholamine , axit aminobutyric và prostaglandine) . – ức chế sự tổng hợp và ức chế giải phóng các hormon kích thích bài tiết tuyến thượng thận và tuyến sinh dục (corticotropin, gonadotropin) từ vùng dưới đồi thị . – ức chế sự tổng hợp và ức chế bài tiết các hormon kích thích tuyến thượng thận, kích thích tuyến giáp và hormon tăng trưởng của vùng tuyến yên . – ức chế sự tổng hợp estrogen của buồng trứng, ức chế tổng hợp testosteron của tinh hoàn, giảm hoạt tính của các hormon này tại cơ quan đích . – ức chế sự phát triển của các tạo cốt bào . – ức chế tế bào sợi sản xuất phospholipase A2, cyclooxygenase, prostaglandin và metalloproteinase . – ức chế chức năng tế bào nội mạc mạch máu . – ức chế quá trình hoá ứng động của các tế bào bạch cầu . – ức chế sự trình diện kháng nguyên của các đại thực bào (macrophage) đối với tế bào lympho . – Cơ chế miễn dịch, ức chế hoạt hoá các tế bào viêm và các tế bào khác (đại thực bào, tế bào lympho T, lympho B, mastocyte) . 1.2.5. Các tác dụng khác Kích thích thần kinh, tăng tiết dịch vị, gây ra tăng huyết áp thường xảy ra khi dùng liều cao . 1.3. Chỉ định điều trị Glucocorticoid 1.3.1 Điều trị thay thế khi thiếu hormon – Suy thượng thận mạn tính: + Suy thượng thận nguyên phát (primary adrenal insufliciency) . + Suy thượng thận thứ phát (secondary adrenal insufliciency): – Suy vỏ thượng thận cấp tính . 1.3.2. Kháng viêm và ức chế miễn dịch – Hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính . – Chống viêm tại chỗ: mắt, da, mũi (viêm kết mạc do dị ứng, eczema, viêm mũi dị ứng) . – Quá mẫn: dị ứng nặng do thuốc hay do nọc độc côn trùng . – Các bệnh có viêm và các phản ứng tự miễn: viêm khớp dạng thấp và các bệnh thuộc về mô liên kết khác (Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì .v.v.), một số bệnh máu do cơ chế miễn dịch (xuất huyết giảm tiểu cầu.v.v.) . – Chống thải ghép cơ quan . 1.3.3. Bệnh ung thư – Phối hợp với thuốc gây độc tế bào để trị các bệnh ác tính: bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu lympho cấp . – Phù não ở bệnh nhân bị di căn, hoặc bị khối u não nguyên phát (dùng dexamethason) . – Điều trị nôn do hóa trị liệu ung thư . 1.4. Tác dụng không mong muốn và cách khắc phục1.4.1. Trên sự phát triển của trẻ em Sử dụng GC liều cao trong thời gian dài sẽ ức chế chiều cao của trẻ em do GC ức chế tác dụng làm phát triển xương và sụn của somatomadin C. Để giảm hậu quả này nên hạn chế việc kê đơn GC cho trẻ em. Nếu phải dùng thì dùng liều thấp có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất. Khi phải dùng kéo dài thì dùng kiểu điều trị liều cao cách ngày thay cho cách dùng hằng ngày. Khuyến khích trẻ em chơi thể dục, thể thao, ăn nhiều chất đạm và calci . 1.4.2. Loãng xương Khi điều trị GC kéo dài sẽ gây loãng xương. Có đến 30-50% bệnh nhân bị gãy xương không có chấn thương khi sử dụng GC liều cao và kéo dài. Để giảm thiểu tai biến gãy xương do GC nên giảm liều đến mức thấp nhất nếu có thể và giảm thời gian sử dụng thuốc; sử dụng thuốc cách ngày; bổ sung calci trong thời gian dùng thuốc 1000 mg/ngày, vitamin D 400 đơn vị/ngày. Trong trường hợp loãng xương có thể điều trị bằng Calcitonin và bisphosphat . 1.4.3. Suy vỏ thượng thận do thuốc Yếu tố quan trọng nhất gây suy vỏ thượng thận là thời gian điều trị. Ngoài ra, còn tùy GC, liều dùng, thời gian bán hủy, đường hấp thu của GC. Đường tiêm gây ức chế mạnh, kế đến là đường uống, sau cùng là dạng tác dụng tại chỗ. Vì vậy dù dùng liều thấp nhưng kéo dài nhiều tháng vẫn phải giảm liều trước khi ngưng điều trị. Ngoài ra, phải kiểm soát các bệnh nhân dùng thuốc kéo dài không chỉ trong thời gian điều trị mà phải kéo dài một năm sau khi ngưng thuốc. Trong suốt thời gian đó, tuyến thượng thận chưa tiết đủ hormone để chống đỡ với stress mạnh như chấn thương, phẫu thuật nên cần bổ sung GC trong các trường hợp đó để tránh suy vỏ thượng thận nặng . 1.4.4. Bệnh Cushing do thuốc Khi sử dụng GC kéo dài sẽ gây bệnh Cushing. Trong trường hợp đó phải ngừng thuốc theo qui tắc giảm liều từ từ . 1.4.5. Loét dạ dày tá tràng Dùng GC có thể gây loét dạ dày tá tràng, đặc biệt khi phối hợp với kháng viêm không steroid thì tai biến cao hơn . 1.4.6.Tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa và nội tiết – Tăng huyết áp do giữ nước, muối . – Cường cận giáp trạng thứ phát . – Tăng dị hoá, tăng urê máu . – Rối loạn phân bố mỡ: lớp mỡ dưới da bụng dày, lớp mỡ dưới da ở chi teo mỏng, tích mỡ ở trên bả vai, sau gáy, mặt tròn, tăng cân . – Tăng đường máu, đái tháo đường . – Tăng lipoprotein máu, vữa xơ động mạch . – Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, tăng bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu mono, lympho, ức chế phản ứng quá mẫn cảm muộn . – Bệnh cơ (teo cơ, loạn dưỡng cơ) . 1.4.7. Nhiễm khuẩn Dùng GC (dùng liều cao, kéo dài) dẫn đến ức chế phản ứng viêm, ức chế miễn dịch làm tăng tỉ lệ và tăng mức độ nặng do nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn trong quá trình điều trị phụ thuộc liều lượng, thời gian dùng thuốc: Prednisolon liều 2-10 mg/ngày rất ít khi gây biến chứng nhiễm khuẩn. Nếu liều prednisolon từ 20-60 mg tăng nguy cơ nhiễm khuẩn sau 2 tuần điều trị. Tổng liều > 700 mg làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Những nhiễm trùng do các căn nguyên vi sinh hay gặp khi dùng GC: Mycobacteria tuberculosis (Vi khuẩn lao), pneumocystis carinii, nấm . 1.4.8. Các tai biến khi sử dụng dạng thuốc tại chổ – Trên mắt: gây tăng nhãn áp (thường do dạng thuốc nhỏ mắt); đục nhân mắt. Vì vậy, cần khám mắt định kỳ trong thời gian sử dụng GC. Không được nhỏ mắt các chế phẩm chứa GC khi bị nhiễm virus hoặc nấm. Cần thận trọng với bệnh nhân nhiễm herpes simplex mắt vì có thể gây thủng giác mạc . – Miệng: dùng GC dạng xịt gây nhiễm nấm Candida ở miệng, ho, khó phát âm và khàn tiếng. Để khắc phục nên chọn ống bơm thuốc có kèm thiết bị phụ để thuốc không lắng đọng ở miệng. Xúc miệng sau khi dùng thuốc . – Trên da: có thể gây teo da (thường gặp ở mặt và quanh miệng), mỏng da, da ửng đỏ hoặc có nhiều vết lằn . 1.5. Nguyên tắc sử dụng Glucocorticoid 1.5.1. GC chủ yếu làm giảm triệu chứng, trừ điều trị thay thế, hay trong điều trị chính trong bệnh bạch cầu lympho và hội chứng hư thận . 1.5.2. Liều dùng Glucocorticoid phụ thuộc chỉ định, đường dùng thuốc, mức độ nặng nhẹ của bệnh . + Nếu mục đích sử dụng corticoid chỉ để làm giảm các triệu chứng không phải nguy cấp thì dùng khởi đầu liều nhỏ rồi tăng dần cho đến khi đạt yêu cầu giảm triệu chứng có thể chấp nhận được . + Khi cần điều trị các ca đe dọa tính mạng nên dùng liều cao lúc khởi đầu để lập tức điều chỉnh ngay rối loạn bệnh lý, nếu chưa đạt đến kết quả mong muốn thì phải tăng liều 2-3 lần. Sau khi bệnh được kiểm soát phải giảm liều và luôn theo dõi tình trạng bệnh nhân cẩn thận . 1.5.3.Thời gian dùng thuốc Liều dùng càng lớn, thời gian sử dụng càng dài thì độc tính càng nặng . 1.5.4. Nếu sử dụng Glucocorticoid dưới 2-3 tuần Có thể ngừng thuốc không cần giảm liều. Sử dụng thuốc lâu dài hơn thì phải giảm liều từ từ trước khi ngừng hẳn. Sự giảm liều phụ thuộc liều dùng, thời gian sử dụng, tình trạng bệnh nhân và các tác dụng có hại của thuốc. Cách hay nhất để ngừa suy vỏ thượng thận là dùng cách ngày, 1 liều duy nhất vào 8 giờ sáng . 1.5.5. Cần cân nhắc khi dùng thuốc trong thời kỳ mang thai Các corticosteroid fluor hóa (fludrocortison, triamcinolon, betamethason, dexamethason) dễ dàng qua nhau thai nên cần được sử dụng thận trọng trong thời kỳ mang thai. Trẻ sơ sinh có tiếp xúc với corticosteroid fluor hóa cần theo dõi khả năng suy vỏ thượng thận . 1.5.6. Trong thời gian sử dụng Glucocorticoid cần có chế độ ăn ít đường, mỡ, muối, nhiều ion kali và protid . 1.5.7. Tuổi tác, liều dùng, thời gian sử dụng, sự đáp ứng của bệnh nhân là yếu tố cần thiết để xác định các tác dụng có hại. Bất cứ khi nào kê đơn GC cho người bệnh, bác sĩ phải cân nhắc giữa các tác dụng có lợi và các độc tính có thể xảy ra . 1.6. Các phương pháp dùng Glucocorticoid trong lâm sàng – Liều cao đợt ngắn (pulse-therapy): thường dùng methylprednisolon 500-1000mg truyền tĩnh mạch mỗi ngày, thường dùng trong hen cấp tính nặng (hen ác tính) . – Liều cao: . Dùng nhiều lần/ngày: thường dùng khi có các biểu hiện viêm mức độ nặng như cơn hen cấp tính nặng . . Liều cao dùng một lần vào buổi sáng giúp đạt hiệu quả điều trị và tránh ức chế trục đồi thị-tuyến yên-tuyến thượng thận . – Liều trung bình-cách ngày: liều dùng có thể dùng một lần vào buổi sáng, thường áp dụng khi giảm liều corticoid hoặc chuẩn bị ngừng thuốc, khi bệnh mạn tính cần được kiểm soát các triệu chứng và ở trẻ em . – Liều nhỏ, đợt ngắn < 10 mg/ngày, thường dùng trong điều trị kiểm soát triệu chứng các bệnh viêm mạn tính .  Chú thích: thời gian tác dụng ngắn : t1/2 =8 -12 giờ. . thời gian tác dụng trung bình: t1/2 = 12-36 giờ . thời gian tác dụng dài: t1/2 = 36-72 giờ . 2. Sử Dụng GLUCOCORTICOID TRONG Bệnh Hô Hấp 2.1.Cơ chế tác dụng của Glucocorticoid 2.1.1. Cơ chế tác dụng phân tử của Glucocorticoid Cơ chế tác dụng phân tử của GC rất phức tạp. Thụ thể của GC nằm ở nguyên sinh chất của tế bào của nhiều cơ quan. ở phổi các thụ thể của GC phân bố nhiều ở các tế bào biểu mô đường thở và tế bào nội mạch phế quản. Khi GC qua màng tế bào sẽ gắn với thụ thể của GC tạo thành phức hợp GC-thụ thể GC. Sau đó phức hợp này sẽ vào nhân của tế bào dẫn đến hoạt hoá hoặc ức chế sự sao chép gen theo 2 cơ chế: – Cơ chế trực tiếp: phức hợp GC-thụ thể gắn vào vị trí đặc hiệu nằm trên DNA và sẽ hoạt hoá sự sao chép các gen tạo nên các protein có hoạt tính chống viêm . – Cơ chế gián tiếp: + Phức hợp GC-thụ thể ức chế protein hoạt hoá 1 (Activator protein 1-AP-1): Protein hoạt hoá 1 (AP-1) có tác dụng hoạt hoá các gen tạo metalloproteinase bao gồm collagenase và stromelysin (là các men phân huỷ protein) và các cytokine đặc biệt là IL-2 (là cytokine có tác dụng khởi phát và duy trì đáp ứng quá trình viêm). Phức hợp GC-thụ thể ức chế hoạt hoá AP-1 từ đó ức chế quá trình viêm . + Phức hợp GC-thụ thể ức chế yếu tố nhân kapa B (Nuclear factor-kappa B (NF-kB): bình thường NF-kB nằm trong nguyên sinh chất của tế bào ở trạng thái không hoạt hoá. Khi tế bào bị kích thích bởi các trung gian hoá học viêm như TNF- a, interleukine-1 (IL) làm cho NF-kB được chuyển vào nhân tế bào và hoạt hóa các gen đích tạo ra nhiều các trung gian hoá học viêm mới như IL-1B, 2, 6, 8, TNF-a, GM-CSF, các phân tử kết dính. Phức hợp GCR tác dụng vào phần p65 của NF-kB gây ức chế hoạt hoá NF-kB. Mặt khác phức hợp GC-thụ thể GC còn hoạt hoá IkBa dẫn đến ức chế quá trình hoạt hoá NF-kB . 2.1.2 . Tác dụng ở mức tế bào của Glucocorticoid – Trên các tế bào viêm: + Giảm bạch cầu ái toan . + Giảm các cytokine của lympho T và đại thực bào . + Giảm số lượng tế bào mast và tế bào đuôi gai . – Trên các tế bào cấu trúc: + Giảm cytokine của tế bào biểu mô phế quản . + Giảm tính thấm của tế bào nội mô . + Giảm tiết nhày của tế bào chế nhày . + Tăng thụ thể adrenergic của tế bào cơ trơn .
2.2. Dược động học của Glucocorticoid đường hít Khi sử dụng GC đường hít tác dụng chống viêm cao và giảm sinh khả dụng hệ thống . GC lắng đọng từ 10-30% ở phổi khi sử dụng đường tại chỗ. Hiệu quả lắng đọng ở phổi phụ thuộc vào đặc tính của thiết bị (Bình xịt, tubohaler .v.v.), kĩ thuật hít của bệnh nhân; Sau khi lắng đọng GC hòa tan trong lớp nước trên bề mặt biểu mô và hấp thu vào tế bào. Một số GC (Budesonide) liên kết với axit béo (a.Oleic) trong tế bào tạo nên kho dự trữ nội bào và có tác dụng kéo dài. Một phần thuốc vào huyết thanh và bị oxy hóa ở gan (theo con đường CYP 3A) và thải trừ theo đường nước tiểu . 2.3. Liều dùng một số Glucocorticoid sử dụng tại chỗ đường hô hấp 2.4. Sử dụng Glucocorticoidtrong một số bệnh hô hấp 2.4.1. Sử dụng Glucocorticoid trong hen phế quản 2.4.1.1. Điều trị đợt bùng phát – Chỉ định: GC giúp nhanh chóng cắt cơn kịch phát, do vậy sử dụng GC toàn thân điều trị trong mọi mức độ đợt bùng phát (trừ đợt bùng phát nhẹ), đặc biệt trong trường hợp: + Điều trị ban đầu b2-adrenergic không hiệu quả . + Cơn kịch phát vẫn tiến triển sau điều trị . + Các cơ kịch phát trước đây phải dùng GC toàn thân (uống) . – Liều lượng và đường dùng: + Liều lượng: liều phù hợp như Metylprednisolon tương đương từ 60-80mg/ngày (liều Metylprednisolon 40mg tương đương hydrocortisone 200mg/ngày). Thời gian điều trị khoảng 7 ngày đối với người lớn, trẻ em dùng khoảng 3-5 ngày . + Đường dùng: dùng đường uống hoặc tiêm, truyền . 2.4.1.2. Điều trị kiểm soát – Vai trò của GC trong kiểm soát hen phế quản: ICS có vai trò quan trọng trong kiểm soát hen phế quản (giảm các triệu chứng, giảm số lần và mức độ nặng đợt cấp; kiểm soát viêm đường thở; giảm tính đáp ứng của phế quản, giảm tỉ lệ tử vong, cải thiện chức năng phổi và chất lượng cuộc sống) . – Chỉ định: Hen phế quản từ bậc II trở lên . – Liều lượng và đường dùng: + Đường dùng: dùng đường xịt (MDIs) hoặc hít (Turbohaler) . + Liều lượng: tùy theo giai đoạn hen phế quản sử dụng liều thích hợp. Khi đạt được mức độ kiểm soát bệnh thì giảm liều ở mức thấp nhất và duy trì kéo dài . 2.4.2. Sử dụng Glucocorticoid trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 2.4.2.1. Điều trị Glucocorticoid trong đợt bùng phát của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính – Chỉ định: Đợt cấp nặng; những bệnh nhân đang điều trị GC tại chỗ có hiệu quả trong giai đoạn ổn định . – Hiệu quả điều trị: + Hiệu quả trên lâm sàng: giảm thời gian nằm viện, giảm nhanh các triệu chứng lâm sàng như khó thở, ho khạc đờm. Giảm tỷ lệ thất bại điều trị ĐBP: Tỷ lệ tử vong giảm, giảm tỷ lệ ĐBP tái phát tới 25%, giảm mức độ ĐBP. Cải thiện chất lượng cuộc sống . + Hiệu quả trên chức năng hô hấp: FEV1 và PEF tăng ngay sau ngày đầu điều trị GC và cải thiện tốt nhất sau 2 tuần điều trị. Tốc độ giảm FEV1 thấp hơn so với nhóm không được điều trị GC Tăng PaO2 sau điều trị GC . + Hiệu quả trên viêm đường thở: số lượng tế bào E trong đờm giảm sau điều tri GC. Giảm một số TGHH viêm: các chất oxy hoá, protein cơ bản chủ yếu và giảm tính đáp ứng của phế quản . – Liều lượng và cách dùng: trong ĐBP của BPTNMT, GC chủ yếu được dùng đường toàn thân. Các nghiên cứu thấy hiệu quả của điều trị GC tại chỗ có hiệu quả kém hơn đường dùng toàn thân trong điều trị ĐBP của BPTNMT. Prednisolon liều thường dùng là 40mg/ ngày (0,5 đến 0,75mg/ kg/ ngày), thời gian điều trị từ 10 đến 12 ngày . 2.4.2.2. Sử dụng Glucocorticoid trong điều trị lâu dài – Chỉ định: các khuyến cáo nên sử dụng ICS kết hợp với LABA trong điều trị lâu dài BPTNMT trong các trường hợp sau (GOLD 2010): + ở những bệnh nhân có thông khí phổi thay đổi rõ rệt sau điều trị GC . + Khi FEV1 dưới 50% số lý thuyết (giai đoạn III-IV) . + Bệnh nhân có những ĐBP tái diễn nhiều lần trong năm (>1lần/năm) . – Hiệu quả điều trị: + Cải thiện các triệu chứng rõ rệt sau 12 tháng điều trị . + Giảm tần xuất đợt bùng phát và đợt bùng phát nặng trong 3 năm . + Giảm tỷ lệ tử vong sau 1 năm đầu so với dùng thuốc giãn phế quản đơn thuần . + Cải thiện chất lượng cuộc sống . + Giảm tốc độ giảm chức năng hô hấp so với nhóm chứng . – Nhược điểm: tăng nhiễm trùng hô hấp . 2.5. Kháng Glucocorticoid và các Glucocorticoid mới 2.5.1 Kháng Glucocorticoid – Cơ chế kháng GC: + Khuyết tật gen hoặc phân tử do di truyền (bất thường GR gia đình), bất thường dược động học và tế bào lympho T . + Tương tác giữa GR và yếu tố sao chép: AP1 sinh ra trong các bệnh lý (viêm, nhiễm trùng, rối loạn nội tiết) sẽ gây giảm gắn phức hợp GC và thụ thể . 2.5.2. Các Glucocorticoid mới Việc điều trị chống viêm nói chung và đều trị GC trong một số bệnh hô hấp đã có số hiệu quả trên lâm sàng, tuy nhiên vẫn có những tác dụng không mong muốn của GC. Do vậy các nghiên cứu ra các GC mới có hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn hiện đã và đang còn tiếp tục . Hiện nay các GC mới đang được nghiên cứu sử dụng trên lâm sàng theo các hướng sau: – GC được sử dụng liposome để có tác dụng chọn lọc trên cơ quan đích như Mometasone furoate . – GC bị chuyển hoá qua gan nên ít tác dụng hệ thống như Fluticasone, Budesonide . – GC tại chỗ được dự trữ ở tổ chức mỡ sẽ tác dụng kéo dài do giải phóng từ từ : RU 2458, Ciclesonide . – GC có tác dụng ức chế sao chép lớn hơn hoạt hoá sao chép: Mifepristone, Fluticasone, Budesonide . 2.6. Các thuốc chống viêm khác sử dụng trong bệnh hô hấp 2.6.1. Kháng leukotriene (Antileukotriene) – Leukotriene được tạo thành từ chuyển hóa của a xít arachidonic màng tế tế bào. Các thụ thể của leukotriene: + Thụ thể cys 1 (Type 1 cysteinyl leukotriene receptor-Cys LT1): co thắt PQ, tăng tiết nhày, phù nề niêm mạc . + Thụ thể cys 2 (Type 2 cysteinyl leukotriene receptor-Cys LT2): viêm đường thở, tăng tính thấm thành mạch, xơ hóa dưới biểu mô . + Thụ thể LTB1 (B leukotriene receptor 1-BLT1): thụ thể cho LTB4, gây hóa ứng động bạch cầu . + Thụ thể LTB2 (B leukotriene receptor 2-BLT2): chức năng chưa rõ – Các nhóm thuốc kháng leukotriene: + Thuốc ức chế 5-lipoxygenase (5-lipoxygenase inhibition): Zileuton (Zyflo) . + Thuốc đối kháng thụ thể leukotriene (Leukotriene-receptor antagonists): Zafirlukast (Accolate), Montelukast (Singulair), Pranlukast . + Thuốc ức chế FLAP (5-lipoxygenase activating protein inhibition): Da031 (veliflapon) . – Tác dụng trên hen phế quản: + Trên cấu trúc đường thở: giảm quá trình viêm (Giảm tế bào E trong máu, giảm tế bào E và NO đường thở); giảm quá trình tái tạo đường thở (giảm Myofibroblast, giảm tổn hợp Collagen) . + Trên lâm sàng: cải thiện các triệu chứng; Giảm các triệu chứng về đêm; giảm số lần bùng phát; tăng chỉ số kiểm soát HPQ; tăng chất lượng cuộc sống . + Trên chức năng hô hấp: tăng FEV1, tăng PEF; giảm tính đáp ứng của phế quản. – Chỉ định điều trị trong hen phế quản: + Hiệu quả tốt trong các trường hợp: HPQ kết hợp với viêm mũi dị ứng; hen vận động; hen mẫn cảm với aspirin. Hen trước kì kinh (Premenstrual asthma). Hen trẻ em . + Hiệu quả trong kiểm soát HPQ: khi dùng đơn thuần hoặc kết hợp với ICS, và hiệu quả hơn LABA . + GINA khuyến cáo dùng từ HPQ bậc II . – Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa; ban sẩn ngoài da. Tác dụng phụ ít gặp: hội chứng Churg-Strauss, viêm mạch hệ thống, ảnh hưởng tim mạch .v.v. 2.6.2. Thuốc đối kháng IgE – Các thụ thể của IgE trên các tế bào: thụ thể IgE ái lực cao ở trên tế bào Mast, lympho B. Thụ thể IgE ái lực thấp trên tế bào lympho B, mono và các tế bào viêm khác . – Các thuốc kiểm soát sản xuất IgE theo các hướng: kháng Interleukine 4; kháng thể kháng thụ thể IgE ái lực cao; ức chế gắn IgE với thụ thể IgE ái lực cao; Ngăn gắn IgE lên tế bào mast . – Kháng thể đơn dòng kháng IgE: + Là kháng thể đơn dòng ngăn sự gắn thụ thể ái lực cao và IgE . + Tác dụng: ức chế tạo IgE mới; ức chế chức năng IgE do ngăn gắn IgE với thụ thể trên tế bào . + Hiệu quả trong điều trị hen phế quản: giảm co thắt cơ trơn phế quản 60%, cải thiện FEV1 12%, giảm IgE tự do trong huyết thanh, giảm trình diện thụ thể IgE trên các tế bào, giảm tế bào E trong đờm, giảm tính tăng đáp ứng của phế quản . 2.6.3. Nhóm Cromone – Gồm có Sodium cromoglycate và nedocromil sodium . – Cơ chế tác dụng: ức chế giải phóng histamin và các trung gian hóa học viêm từ tế bào mast; ức chế hóa ứng động bạch cầu ái toan; giảm sản xuất IgE . – Tác dụng lâm sàng: giảm các triệu chứng, cải thiện chức năng phổi, giảm nhu cầu sử dụng các thuốc ở bệnh nhân hen phế quản . – Chỉ định: dự phòng hen phế quản, đặc biệt hen vận động hoặc hen mẫn cảm với aspirin . 2.6.4. Các thuốc làm giảm liều sử dụng Glucocorticoid (Steroid-sparing drugs) – Chỉ định: hen phế quản nặng đòi hỏi liều cao GC; Hen phế quản có nhiều tác dụng không mong muốn do sử dụng GC; Hen phế quản phụ thuộc và kháng GC . – Các thuốc: + Methotrexat: là thuốc kháng chuyển hóa. Tác dụng trên lâm sàng làm giảm liều GC từ 183mg/tuần xuống 116 mg/tuần (26,9mg/ngày xuống 6,3mg/ngày). Tác dụng không mong muốn: nôn, nổi ban, viêm dạ dày, tăng men gan. Liều dùng: 10-15mg/tuần, trong 10-12 tuần . + Cyclosporin A: thuốc ức chế hoạt hóa lympho T, ngăn sản xuất các cytokine (IL2, 3, 4, 5 …), ức chế các tế bào viêm và sản xuất các trung gian hóa học viêm từ các tế bào viêm, giảm hóa ứng động bạch cầu. Tác dụng giảm liều GC từ 30mg xuống 11 mg/ ngày, cải thiện chức năng hô hấp, giảm tần số đợt bùng phát hen phế quản. Liều dùng 15-30mg/ngày trong 12 tuần . |
